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珲达生物顺利实现抗肿瘤抗生素——光辉霉素 (Mithramycin A) 的商业化

       近期,珲达生物完成了抗肿瘤抗生素——光辉霉素(Mithramycin A)产品的生产工艺开发,这标志着珲达生物具备了光辉霉素(Mithramycin A)工业化生产、规模化供货能力。光辉霉素(Mithramycin A)可以用作抗肿瘤药,主要作用机理为核酸及蛋白质合成抑制剂。
        

光辉霉素(Mithramycin A)简介

        光辉霉素,Mithramycin A (MIT A),CAS号18378-89-7,又称普卡霉素、光神霉素、金霉酸,最早是由GRUNDY WE等人于从一种放线菌的发酵液中分离得到的具有抗菌、抗肿瘤活性的低聚糖抗生素。

光辉霉素A结构式.png

光辉霉素(Mithramycin A)化学结构

 

光辉霉素(Mithramycin A)作用机理

       Mithramycin A在Mg2+ 或 Zn2+ 存在的情况下选择性结合富含 G-C的DNA,抑制RNA和DNA聚合酶的作用,抑制DNA结合转录,可促进肿瘤坏死因子 (TNF)-α和 Fas 配体诱导的细胞凋亡,而且对增殖期细胞各周期均有作用。研究还表明,作为一种 DNA 结合转录抑制剂,Mithramycin A与DNA 小沟中富含 GC序列的结合是可逆的,而且具有Mg2+依赖性。此外,由于它可抑制破骨细胞对骨组织的消溶作用,因此具有降低血钙及尿钙的能力,尤其对恶性肿瘤所引起的高血钙有较强的作用。

        最新研究表明,Mithramycin A以浓度依赖性方式抑制c-Myc、Sp-1 和 CD47 的表达,并促进THP-1细胞对SK-MEL-28细胞的吞噬作用。与此同时,Mithramycin A抑制 FasL 和 Galectin3 的表达,还可能通过抑制 PD-L1 泛素化、增加 ROS 和 IFN-γ 上调癌细胞中 PD-L1 的表达。与单独的Mithramycin A和抗 PD-1 抗体相比,Mithramycin A和抗 PD-1 抗体的组合显示出增强的抗肿瘤活性。

光辉霉素A.png

光辉霉素(Mithramycin A)对CD47和 PD-L1表达调节示意图

 

光辉霉素(Mithramycin A)临床应用

       目前,Mithramycin A在临床上主要用于治疗睾丸胚胎癌、佩吉特骨病、慢性粒细胞白血病和各种恶性肿瘤引起的高血钙症,也可用于脑胶质瘤、脑转移癌、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌等。

       与此同时,临床研究还发现,Mithramycin A对HeLa细胞有明显细胞毒作用,对P388白血病、Lewis肺癌、Ca755腺癌、S180及W-256等均有较强的抗肿瘤作用。正是由于Mithramycin A抗实体瘤的高活性,研究人员对它的研究从未停止,随着其药理作用的改进,越来越受到重点关注。

 

本文部分内容、图片来源于以下参考文献:

[1] Jianhua Gong , Yuying Ji , Xiujun Liu , Yanbo Zheng , Yongsu Zhen. Mithramycin suppresses tumor growth by regulating CD47 and PD-L1 expression. Biochem Pharmacol. 2022, Mar;197: 114894.

[2]何灏澜,李倩,姜晗,王晓,陆明.光辉霉素对胃癌细胞周期、凋亡的影响及可能机制[J].临床肿瘤学杂志,2019,24(02):133-136.

[3]Jia Z, Zhang J, Wei D, et al. Molecular basis of the synergistic antiangiogenic activity of bevacizumab and mithramycin A[J]. Cancer research, 2007, 67(10): 4878-4885.

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